ЛЕЧЕНИЕ АТИПИЧНЫХ МАНИЙ ФИНЛЕПСИНОМ-РЕТАРД (Доклад на симпозиуме AWD, г.Киев, 1994) Атипичные маниакальные состояния составляют одну из наиболее трудноразрешимых проблем психофармакотерапевтиче- ской практики. Больные, обнаруживая резистентность к терапии как нейролептиками, так и препаратами лития, нередко по 3-5 мес. содержатся в условиях психиатрического стационара. За- вершение приступа скорее происходит не в результате лечения, но на фоне его, а седативный и побочный эффекты нейролепти- ков направлены лишь на купирование возбуждения [3, 8]. Это касается не только шизофрении с шубообразным течением или т.н. шизоаффективных маниакальных (маниоформных) состяний, но и 20-30% резистентных к литиевой терапии маний при типич- ных вариантах маниакально-депрессивного психоза [7]. Поня- тен поэтому интерес к альтернативным средствам антиманиа- кальной терапии. Выявлен, к примеру, специфический антима- ниакальный эффект бутирофеноновых производных, ?-адреноблока- торов, ?-2-адреномиметиков, холиномиметиков, амитриптилина, пимозида [10, 14]. Но в итоге одной из немногих, а зачастую и единственной альтернативой следует признать применение финлепсина [ФЛ], обладающего вслед за солями лития и пимози- дом наиболее выраженным антиманиакальным действием. Впервые замечание об антиманиакальных свойствах ФЛ выс- казали Takazaki и Hanaoka (1971), первое контролированное изучение произведено Okuma и соавт. (1973), а двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выполнено Ballenger и Post (1978, 1980) [5, 11]. Отсутствие экстрапирамидных побоч- ных эффектов, воздействие на ядерную симптоматику маний - вот преимущества, определившие широту показаний к назначению ФЛ. Эффективность препарата не звисит от нозологической при- надлежности психоза, будь то простые формы мании в рамках ма- ниакально-депрессивного психоза или маниакально-бредовые сос- тояния в рамках шизоаффективного психоза и шизофрении. Ан- тиманиакальное действие проявляется уже в первую неделю лече- ния и обнаруживается у 70% и более резистентных к терапии ли- тием больных. Для достижения терапевтического эффекта дозы препарата должны быть более высокими, чем при лечении эпилеп- сии [4, 7, 8]. Терапевтическое действие ФЛ связывают, в част- ности, с наличием ГАМК-ергического эффекта. Основной элемент механизмов действия предположительно заключается в подавлении амигдалярного киндлинга ("зажигания") . Строгое соответствие между концентрацией финлепсина в сыворотке крови и клиничес- ким эффектом не установлено, но имеется корреляция с содержа- нием первого и активного метаболита - карбамазе- пин-10,11-эпоксида. Рекомендованные для лечебной практики концентрации финлепсина в сыворотке крови обычно находятся в пределах 6-12 мкг/мл, иногда 15-18 мкг/мл, что достигается применением суточных дозировок 400-1200 мг [1, 4, 5, 8, 9, 11, 15]. В практических схемах наибольшее распространение получи- ли комбинации финлепсина с галоперидолом, доза которого, бла- годаря эффекту взаимного потенцирования, может быть снижена на 25%. Эффект взаимопотенцирования финлепсина и солей лития заставляет, с другой стороны, применять последние с большой осторожностью из-за значительно возрастающего риска осложне- ний. Поэтому в данной комбинации концентрацию лития в сыво- ротке крови рекомендуется поддерживать в пределах 0,6-0,8 мгэкв/л, то есть снизив дозировку примерно на 1/3 [7, 9, 13]. Через 2-3 недели после начала приема препарата происходит су- щественое снижение его концентрации в сыворотке и, соответст- венно, снижение клинического эффекта. Потому спустя указанный период и рекомендуется окончательно подбирать терапевтическую дозировку. Пик концентрации после однократного приема дости- гается через 24 часа, при постоянном приеме препарата - зна- чительно быстрее, через 2-6 часов. Но при назначении препара- та 2 раза в день отмечаются значительные колебания его содер- жания в сыворотке крови [1, 15]. В связи с этим предложены препараты с замедленным всасыванием ФЛ. Наиболее привлека- тельный с нашей точки зрения, как в смысле показателей пролон- гации, так и доступности являлся объектом настоящего клини- ческого испытания - финлепсин-ретард фирмы AWD (Лекарственные заводы Дрездена). Материал открытого исследования составили пациенты Киевского научно-производственного объединения охраны психического здоровья, госпитализированные в 1994 г. Критерием включения было наличие у больных атипичных маниакальных состояний, резистентных к проводившейся ранее терапии препаратами лития. Выборку составили 42 больных, 11 мужчин и 31 женщина в возрасте от 19 до 62 лет, с диагнозами: приступообразно протекающая шизофрения - 21 больной, шизоаффективный психоз - 10 больных, маниакально-депрессивный психоз - 11 больных. Атипичность маниакальных состояний подразумевает здесь обнаружение неконгруентных (несозвучных) настроению бредовых или галлюцинаторных симптомов, следуя определению ICD-10 и DSM-IV. При этом лишь у 3 больных такие нарушения относились к шизофреническим симптомам I ранга по К.Шнайдеру. Больные перенесли до настоящего обострения от 2 до 11 аффективных приступов. Резистетность к терапии солями лития констатирована по неэффективности текущего или предыдущего лечения адекватными дозами препарата, при его концентрации в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 ммоль/л, на протяжении не менее 3-х недель. Выраженность симптомов и маниакального синдрома в целом регистрировалась на основе шкальной оценки [2]. Психомоторное возбуждение верифицировано патопсихологическим исследовани- ем, применялись опросники Спилбергера. Оценка выра- женности маниакального аффекта производилась при помощи ори- гинальной психометрической методики автора (Спо- соб психометрической диагностики гипо- и гипертимии и уст- ройство для его осуществления: АС 1827170 СССР, МКИ А 61 B 5/16, Киевский мед. институт, 27.07.90). Концентрация фин- лепсина в сыворотке крови устанавливалась методом газовой хроматографии - диапазон определения концентраций 1-25 мкг/мл, стандартные отклонения 9%. У части больных определя- ли уровень ?-эндорфина в сыворотке крови, как косвенный пока- затель обрыва приступа или его временного фармакотерапевти- ческого купирования. Использовался метод радиоиммунологиче- ского анализа с обработкой проб на сцинцилляционном счетчике "Гамма-12". ФЛ назначали с дозы 400 мг/сутки, разделенной на два приема, на протяжении первых 3 дней. Затем доза повышалась до 800 мг/сутки (26 больных) либо до 1200 мг/сутки (16 боль- ных). Все больные продолжали получать терапию нейролептиками антипсихотического спектра действия - галоперидол 10-20 мг/сутки (22 больных) или триседил 10-15 мг/сутки (8 боль- ных), или трифтазин 10-20 мг/сутки (12 больных) в два прие- ма. Соли лития, если они применялись непосредственно перед назначением финлепсина, отменялись (6 больных), хотя следует отметить отсутствие периода "вымывания" препаратов лития - карбоната или глютамината. Изученнная группа может быть разделена согласно эффекту лечения ФЛ на респондеров (36 больных) и нонреспондеров (6 больных). Среди респондеров следует выделить подгруппу паци- ентов с обрывом приступа (16 больных) и симптоматическим его купированием (20 больных), что выявляется, соответственно, по отсутствию или наличию рецидивирования симптоматики при при 1-2 суточной пробной отмене препарата, а также подтверж- дается уровнями ?-эндорфина в сыворотке крови. Достоверное и весьма значительное терапевтическое воздействие ФЛ зарегист- рировано практически для всех основных признаков маниоформ- ного синдрома в изучаемой группе в целом (табл. 1). Таблица 1. Унифицированная оценка выраженности [2] основных симпто- мов до и после лечения ФЛ --------------------------------T--------------------------- Наименование психопатологических╕ Выраженность признаков признаков +------------T-------------- ╕ до лечения ╕ после лечения --------------------------------+------------+-------------- Маниакальный аффект 1,79╠0,09 0,64╠0,11 Психомоторное возбуждение 1,90╠0,14 0,45╠0,20 Бредовые идеи 2,02╠0,13 0,88╠0,08 Возбудимость, гневливость 1,14╠0,16 0,32╠0,09 Недостаточный сон 0,96╠0,06 0,22╠0,04 ------------------------------------------------------------ Диапазон концентраций ФЛ составлял от 11 мкг/мл до 22 мкг/мл вне связи с клиническим эффектом (табл. 2). Таблица 2. Уровни эффективности лечения ФЛ и показатели содержания ФЛ и ?-эндорфина в сыворотке крови -------------------T-------T-------------------------------- Эффективность ╕Число ╕ Концентрация в сыворотке крови лечения ╕больных+-------------T------------------ финлепсином-ретард ╕ ╕ финлепсина ╕ -эндорфина ╕ ╕ (мкг/мл) ╕ (пмоль/л) -------------------+-------+-------------+------------------ Обрыв приступа 16 13,44+0,71 1,72 - 2,07 Полное купирование 6 13,33+1,12 3,71 - 4,16 Выраженное купирование 3 12,00+0,82 4,19 - 5,25 Умеренное и слабое купирование 11 14,20+0,89 7,74 - 9,06 Нон-респондеры 6 13,33+0,96 13,42 -18,54 ------------------------------------------------------------ Наступление ремиссии (обрыва или симптоматического ку- пирования приступов)-от 18 до 30 суток. Обращает на себя вни- мание отсутствие побочных действий или осложнений при исполь- зовании финлепсина-ретард в изучаемой группе больных. Это, однако, может объясняться и особенностями клиники наблюдаемых психопатологических состояний - выраженного маниоформного воз- буждения, при котором побочные действия любого психотропного препарата существенно нивелируются. Полученные результаты позволяют характеризовать финлеп- син-ретард как эффективное средство альтернативной антимани- акальной терапии. Литература: 1. Вовин Р.Я., Кюне Г.-Е., Свердлов Л.С., Скорик А.И., Ак- сенова И.О., Петер К. Вторичная профилактика психических заболеваний // Фамакотерапевтические основы реабилитации психически больных. - М., 1989. - С. 214-241. 2. Жариков Н.М., Руденко Г.М., Зайцев С.Г. Методические указания по клиническому применению новых психотропных средств. - Москва, 1979. - 115 с. 3. Точилов В.А. О трудностях в диагностике и лечении атипич- ных аффективных психозов // Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. - 1992. - N 4. - С. 28-36. 4. Ballenger I.C., Post R.M. Carbamazepine in Alcohol With- drawal Syndromes and Schizophrenic Psychoses // Pharma- col. Bull. - 1984. - Vol. 20. - N 3. - P. 572-584. 5. Emrich H.M., v.Zerssen D., Kissling W. Moeller H.-J. Ef- fect of Sodium Valproate on Mania. The GABA-Hypothesis of Affective Disorders // Arch. Psychiat. Nervenkr. - 1980. - Vol. 229. - N 1. - P. 1-16. 6. Keller M.B. The Course of Manic-Depressive Illness // J. Clin. Psychiat. - 1988. - Vol. 49. - N 11 Suppl. - P. 4-6. 7. Lerer B. Alternative Therapies for Bipolar Disorder // J. Clin. Psychiatry. - 1985. - Vol 46. - N 8. - P. 309-316. 8. Moeller H.J., Kissling W., Tawan S., Winter I. Is Carbama- zepine Able to Increase the Antimanic Effect of Haloperi- dol? // Pharmacopsychiat. - 1986. - Vol. 19. - N 4. - P. 280-281. 9. Neppe V.M. Carbamazepine in Nonresponsive Psychosis // J. Clin. Psychiatry. - 1988. - Vol. 49. - N 4. Suppl. - P. 22- 28. 10. Post R.M., Jimerson D.C., Bunney W.E., Goodwin F.K. Do- pamine and Mania: Behavioral Effects of the Dopamine receptor Blocker Pimozide // Psychopharmacology. - 1980. - Vol. 67. - N 3. - P. 297-305. 11. Post R.M., Uhde Th.W. Treatment of Mood Disorders with An- tiepilepic Medications: Clinical and Theoretical Implications // Epilepsia. - 1983. - Vol. 24. - Suppl. 2. - P. 97-108. 12. Post R.M., Rubinow D.R., Uhde Th.W. Biochemical Mechanisms of Action of Carbamasepine in Affective Illness and Epilepsy // Psychopharmacol. Bull. - 1984. - Vol 20. - N 3. - P. 585-589. 13. Shukla S., Godwin Ch.D., Long L.E.B., Miller M.G. Lithium- Carbamazepine Neurotoxicity and Risk Factors // Amer. J. Psychiat. - 1984. - Vol. 141. - N 12. - P. 1604-1606. 14. Silverstone T., Coocson J. Examining the Dopamine Hypothe- ses oh Schizophrenia and of Mania Using the Problactin Response to Fntipsychotic Drugs // Neuropharmacology. - 1983. - Vol. 22. - N 4. - P. 39-541. 15. Tomson T. Clinica Pharmacokinetiks of Carbamazepine // Ce- phalalgia. - 1987. - N 7. - P. 219-223.